广东省深圳市工商局


深圳市工商局关于进一步做好外商投资企业登记注册工作的若干规定


（2002年7月23日）

深工商〔2002〕53号

　　为进一步优化我市投资发展环境，提高外商投资企业登记注册的工作效率，现就外商投资企业登记注册工作的有关问题作出如下规定：
　　一、进一步放宽登记政策
　　（一）放宽外商投资企业名称核准条件，凡有生产、开发经营范围的企业允许单独使"实业"、"科技"作为行业用语。允许外商独资企业把本级行政区划名冠在字号前。
　　（二）放宽外商投资企业住所、营业场所面积限制，场所面积与经营范围、业务范围相适应的，给予登记注册。允许外商投资企业在大型商场内租赁柜台设立分支机构。
　　（三）对注册资本金没有全部到位，但已按照章程、合同规定的出资期限分期到位的生产型企业（产品非100%外销的），允许在本市和外地设立销售其自产产品的分支机构，给予办理外出经营核转手续。
　　（四）允许生产型外商投资企业以写字楼作为住所办理设立登记，在生产厂房投入使用后再办理地址变更或分支机构设立手续。
　　（五）允许生产型外商投资企业在同一工业区或保税区内租用相邻厂房办理新增经营场所登记，不再要求办理分支机构设立登记。
　　（六）改变外商投资企业分支机构和办事机构有效期限一年一延期的做法，其有效期限按公司经营期限核准，通过年检监督管理。
　　二、进一步简化注册材料
　　（一）办理董事会成员变更备案登记（不含董事长或执行董事的变更），取消董事会决议，外商投资企业只需填报申请表格，提供投资方的免职、任职文件。
　　（二）外方投资者委派中国大陆人士担任企业法定代表人（董事长或执行董事）免除提供委派文件的公证手续。允许外国人在证、照上使用英文签名。
　　（三）外商投资企业及其分支（办事）机构、外国企业常驻代表机构等办理登记注册提交的经房屋租赁管理部门认证的房屋租赁合同，企业不能提供原件的，可收取复印件，但须核对原件。
　　三、进一步简化工作程序、缩短办事时限
　　（一）新设立外商投资企业不再要求法定代表人（董事长或执行董事）亲自到工商部门办理签字认证手续。
　　（二）制作备案事项通知单，办理补充（或修改）合同、章程的备案事项，实行即来即办，核实后当时开出备案通知书，备案资料直接归档。
　　（三）取消本市外商投资企业到异地设立分支（办事）机构需先办理经营范围变更的规定，改原办理时限三个工作日为即来即办，当场开出核转函，加盖营业执照复印件专用章，及时输入电脑。
　　（四）董事会成员变更备案（不含董事长或执行董事的变更）登记办理时限由原来的三个工作日改为即来即办，当场开具备案通知书，及时输入电脑。企业需要详细备案事项记录的，可在三天后到信息中心打印记录单。
　　（五）将补办营业执照、法定代表人（董事长或执行董事）变更登记的时限，由十个工作日改为五个工作日。
　　四、进一步加强和完善登记注册服务工作
　　（一）加强对外商投资企业登记注册有关问题的研究，尤其是加强对加入WTO后服务贸易领域引进外资登记法规、政策的研究，开拓新的外商投资领域，积极做好跨国公司采购中心、物流等的登记注册工作。
　　（二）采取多种形式，加强与外商投资企业的沟通和联系，注册分局应每两个月到企业开展一次调研，每两周安排一个半天由注册分局主管局长接待外商投资企业，听取企业意见，帮助企业排忧解难。
　　（三）切实做好重点项目和重点区域外商投资企业的登记注册服务工作。对市政府引进的重大外资项目，高新区、大工业区、保税区内的大型外资项目和出口创汇重点外资企业的登记工作采取提前介入，跟踪服务，专人办理，确保高效，优质服务。
　　（四）制作中英文《外商投资企业办事程序流程图和登记注册指南》，将办理各类证照的步骤、程序、需要提交的材料及相关单位的名称、地址、电话对外公开，接受企业监督。
　　以上规定从公布之日起执行。
国家食品药品监督管理局


关于印发β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则的通知

国食药监注[2006]44号


各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：

　　近年来，国内自主开发的由β-内酰胺酶抑制剂与头孢类或青霉素类抗生素组成的复方制剂的申报量日益增加，且涉及多种组方、多种配比。抗生素与β-内酰胺酶抑制剂合理组方是解决细菌耐药性的有效手段之一。但如果盲目大量开发，则会加重抗生素的滥用，造成更严重的耐药性。国外对开发新的抗生素复方也持谨慎态度，近年来几乎未见新的抗生素复方品种上市。为加强β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂的注册管理，规范其注册的技术要求，我局制订了《β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则》，现予公布，请遵照执行。

　　由于对该类复方的认识和评价原则的建立是一个相对较长的过程，现已获得临床批件或获准上市的该类品种，未能完全按照该技术评价原则完成研究，其临床批件的要求也因批准时间的不同而存在差异。为了保证审评尺度的统一和对所有注册申请人的公正、公平，正确引导该类品种的研发，现将有关事宜通知如下：

　　一、对于已受理的目前尚未批准临床试验的此类品种，由我局药品审评中心以补充资料的方式将上述原则和要求通知注册申请人，待其完成相关临床前研究并符合要求后再批准进行临床试验。

　　二、对于此前已批准临床试验的此类品种，由我局药品审评中心以补充资料的方式将上述原则和要求通知注册申请人，要求其在临床试验中根据上述原则完善临床前和临床研究，申报生产时需一并提供所有研究资料。

　　三、对于已获准上市的该类品种，我局将另行通知生产企业，要求其根据上述原则完善临床前和临床研究，在申请再注册时提供相关研究资料。

　　四、对于业已完成临床研究且已申报生产的该类品种，在符合基本要求的前提下，可准予生产，并要求其根据上述原则完善临床前和临床研究，在申请再注册时提供相关研究资料。


　　附件：β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则


　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　国家食品药品监督管理局
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　二○○六年二月六日


附件

　　　　　　　　　β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则

　　一、一般原则
　　对于含β-内酰胺酶抑制剂的抗生素复方，评价的重点是其立题依据及组方和配比的合理性。相关评价原则包括：
　　（一）对于首次将某抗生素与某酶抑制剂组成的新组方品种。
　　1、应有充分的立题依据。
　　1）拟组方的抗生素已广泛地在临床上出现严重耐药，且耐药主要是由于细菌产生β-内酰胺酶而引起；
　　2）拟组方的抗生素在临床治疗上具有不可替代性；
　　3）拟组方的抗生素与酶抑制剂的药代动力学特征应基本吻合。
　　2、应有充分的临床前有效性和安全性试验依据提示组方和配比的合理性。
　　1）药效学试验应能充分提示复方对近期从多地区临床分离的耐药菌株的有效性，并且为合理配比；
　　2）毒理学试验应能充分提示复方与单药相比毒性未显著增加。
　　3、应通过规范的合理设计的临床试验证明立题的合理性。

　　（二）对于在已上市复方品种基础上增加新配比的品种。
　　1、应有充分明确的增加新配比的理由。
　　2、临床前应通过试验比较其与单药及已上市配比品种的有效性和安全性。
　　3、临床试验中应进行与已上市配比品种的比较研究，或针对所申报的特殊适应症进行研究。

二、具体技术要求
　　（一）对于首次将某抗生素与某酶抑制剂组成的新组方品种。
　　1、提供多地区、多中心、大样本、有代表性的流行病学调查资料，说明目前拟开发复方中的抗生素单药在我国的临床使用情况和耐药现状，并提供充分的证据说明该抗生素已在国内各地区广泛存在较严重的耐药并已严重影响了其单独使用的疗效。
　　2、提供依据说明拟组方的抗生素本身具有较强的抗菌活性和/或特殊的抗菌谱，在临床治疗当中具有其他药物或治疗方案不可替代的地位。
　　3、提供依据说明拟组方的抗生素与酶抑制剂在人体内的药代动力学特征是基本吻合的，如消除半衰期相近、分布相似、二者有效浓度能够共同维持足够的作用时间等，以保证其在体内的协同作用。
　　4、耐药菌产酶的具体亚型是本类药物开发与评价的主要关注点之一，因此需提供试验数据说明国内广泛存在的耐药菌株所产β-内酰胺酶的具体亚型，并证明其与所用酶抑制剂的抗耐药机制是吻合的。如耐药菌株同时产生多种亚型的酶，需说明所用酶抑制剂对多种酶亚型的作用情况。
　　5、药效学试验
　　5.1抑酶试验
选用不同亚型标准菌株和近2年临床分离菌株的β－内酰胺酶，研究拟用抗生素和酶抑制剂的不同配比对β－内酰胺酶的抑酶作用，并与单药进行比较，初步得出可能有效的配比范围。
　　5.2体外抗菌试验
在抑酶试验所得出的两单药配比的可能范围内，选取多个配比，进行MIC测定等，得出有效性较好的配比范围。试验结果应以抗生素单药量计算。
试验菌株：
　　由于抗生素耐药有地域性，而药品上市后的销售使用不受地域限制，因此只有在大多数地区均产生耐药的抗生素，才有必要与酶抑制剂组方，以恢复其抗菌活性。否则会增加细菌的选择性压力，加速耐药的产生。因此体外筛选试验所用产酶耐药菌株应具有广泛的地域代表性。建议在三个或以上地区的实验室进行体外抗菌试验，每个实验室试验菌株数不少于300株。
　　应有足够的有代表性的近2年临床分离的菌株以满足评价的需要。对复方中抗生素单药耐药的产β－内酰胺酶菌株不少于800株。根据抗生素的抗菌谱，所用菌株应有一定的分布比例。试验所用菌株都应有明确的来源证明。
　　为验证复方的抗耐药机理及便于比较，应采用一定数量的国际公认的标准产酶耐药菌株进行体外抗菌活性筛选。
　　体外抗菌活性的判断标准与指标：
　　根据将酶抑制剂与抗生素联合使用的目的，组方后应能使产酶菌由对抗生素耐药转为敏感。因此应明确体外配比筛选试验中细菌对药物敏感与耐药的判断标准，并提供相关依据；在MIC测定中，应以MIC90为判断敏感与耐药的主要指标。
　　5.3体内抗菌试验
　　针对体外抗菌试验所得出的有效性较好的几个配比(包括拟选配比两侧相邻的配比)，在动物感染模型上进一步比较体内保护效果，求出ED50，并对结果进行统计学比较，初步确定组方配比。试验结果应以抗生素单药量计算。
　　5.4阳性对照药的选择：
　　体外、体内药效学试验中应选择与所开发复方作用机制相同的、公认目前有效性较好的已上市复方制剂作为阳性对照药。
　　6、毒理试验
　　通过复方与单药比较的急性毒性、长期毒性等试验（特别是长期给药毒性），考察组方后毒性是否较单药增加。一般应采用啮齿类与非啮齿类两种动物进行长期毒性试验。
如果毒理学研究提示复方较单药毒性明显增加，还应提供药代动力学相互影响的试验资料。
　　7、临床试验
　　7.1入选病例标准：基于该类复方的立题依据，其临床试验入选标准应限定为同时满足以下标准的患者：
　　（1）符合组方中抗生素单药的适应症范围；
　　（2）使用组方中的抗生素单药治疗72小时无效；
　　7.2所有入选病例均须进行微生物学检查，经检查证明为对该抗生素单药耐药且对本复方敏感的细菌所造成感染的病例数必须满足评价的需求。
　　7.3结合微生物学和药代动力学研究结果综合评价，确定合适的用药剂量及用药间隔：抗生素与酶抑制剂的药代动力学/药效动力学应有良好的同步性。

　　（二）对于在已上市复方品种基础上增加新配比的品种应提供以下资料，以说明其合理性。
　　1、提出增加新配比的依据，如：现有配比不能完全满足临床需要、新配比在有效性或安全性上具有有临床价值的明显优势、新配比有特殊的适应症范围等。
　　2、提供新配比与已上市配比比较的体外、体内药效学试验资料（以原配比为阳性对照药），以体现新配比在药效学方面的优势；或提供针对所申报特殊适应症范围的药效学试验资料，并详细分析说明这些试验结果可能带来的临床意义或价值，以支持立题依据。
　　3、通过试验比较其与单药及已上市配比品种的急性毒性、长期给药毒性等，以说明其安全性。
　　4、临床试验：在产酶耐药菌感染的患者中进行与已上市老配比品种的比较研究，并能充分显示出新配比的优越性，或针对所申报的特殊适应症范围进行研究。病例数需满足统计学的要求。具体试验要求参见首次将某抗生素与某酶抑制剂组成的新组方品种。